【專欄】臺灣人體生物資料庫近年釋出成果2021綜整(八) | 社團法人台灣人體生物資料庫學會
(本專欄每周四刊出) 編輯:王澤震 《先前報導的與Bruga
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社團法人台灣人體生物資料庫學會
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【專欄】臺灣人體生物資料庫近年釋出成果2021綜整(八)

【專欄】臺灣人體生物資料庫近年釋出成果2021綜整(八)
學術報導

(本專欄每周四刊出)

編輯:王澤震


  • 《先前報導的與Brugada綜合症相關的全基因組遺傳變異的驗證和疾病風險評估:SADS-TW BrS Registry [1]。》
  1. 被引用次數:
  2. 作者:
  • Jyh-Ming Jimmy Juang 1,
  • Yen-Bin Liu 1,
  • Ching-Yu Julius Chen 1,
  • Qi-You Yu 2,
  • Amrita Chattopadhyay 2,
  • Lian-Yu Lin 1,
  • Wen-Jone Chen 1,
  • Chih-Chien Yu 1,
  • Hui-Chun Huang 1,
  • Li-Ting Ho 1,
  • Ling-Ping Lai 1,
  • Juey-Jen Hwang 3,
  • Ting-Tse Lin 4,
  • Min-Tsun Liao 4,
  • Jien-Jiun Chen 3,
  • Shih-Fan Sherri Yeh 5,
  • Jing-Yuan Chuang 6,
  • Dun-Hui Yang 7,
  • Jiunn-Lee Lin 8,
  • Tzu-Pin Lu 2,
  • Eric Y Chuang 9,
  • Michael J Ackerman 10

 

  • 1Cardiovascular Center, Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, National Taiwan University Hospital, National Taiwan University College of Medicine, Taipei (J.-M.J.J., Y.-B.L., C.-Y.J.C., L.-Y.L., W.-J.C., C.-C.Y., H.-C.H., L.-T.H., L.-P.L.).
  • 2Institute of Epidemiology and Preventive Medicine, Department of Public Health (Q.-Y.Y., A.C., T.-P.L.), National Taiwan University, Taipei.
  • 3Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, National Taiwan University Hospital, Yun-Lin Branch (J.-J.H., J.-J.C.).
  • 4Division of Cardiology, Department of Internal Medicine (T.-T.L., M.-T.L.), National Taiwan University Hospital Hsin-Chu Branch, Taipei.
  • 5Department of Environmental and Occupational Medicine (S.-F.S.Y.), National Taiwan University Hospital Hsin-Chu Branch, Taipei.
  • 6Department of Medical Laboratory Science and Biotechnology, China Medical University, Taichung (J.-Y.C.).
  • 7Department of Radiology, Tainan Municipal Hospital (D.-H.Y.).
  • 8Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Taipei Medical University Hospital, Taiwan (J.-L.L.).
  • 9Graduate Institute of Biomedical Electronics and Bioinformatics (E.Y.C.), National Taiwan University, Taipei.
  • 10Departments of Cardiovascular Medicine (Division of Heart Rhythm Services), Pediatric and Adolescent Medicine (Division of Pediatric Cardiology), Molecular Pharmacology and Experimental Therapeutics (Windland Smith Rice Sudden Death Genomics Laboratory), Mayo Clinic, Rochester, MN (M.J.A.).

 

  1. 期刊屬性:

《循環》是由Lippincott Williams&Wilkins為美國心臟協會出版的科學雜誌。該期刊發表與心血管疾病研究和實踐相關的文章,包括觀察性研究、臨床試驗、流行病學、衛生服務和結果研究,以及應用(翻譯)和基礎研究的進展。它的2019年影響因子為23.603,在「心血管和心血管系統」類別的期刊中排名第一。

  1. 研究面向與成果:
  • 背景/目的:Brugada綜合症(BrS)是一種oligogenic心律失常性疾病,會增加心臟驟停的風險。通過先前在白人病人中進行的全基因組關聯研究,發現了幾種BrS或ECG性狀相關的單核苷酸多態性(SNP)。我們旨在驗證台灣人群BrS病人中的這些SNP,評估風險等位基因的累積效應和BrS多基因風險評分在預測心臟事件中的作用。
  • 方法:我們使用TWB Array對190名無親緣關係的BrS病人進行了基因分型,並以台灣人體生物資料庫為對照。未包含在陣列中的SNP由IMPUTE2推算。使用Cox比例風險模型評估每個特定SNP,集體BrS多基因風險評分和臨床結果之間的關聯。
  • 結果:在先前報導的88個SNP中,有22例在台灣BrS病人中得到驗證(P<0.05)。在這22個SNP中,有2個(rs10428132和rs9388451)與對BrS的敏感性相關,其中10個是先前達到全基因組重要性的SNP,還有10個是與ECG性狀相關的SNP。對於3個最常報告的SNP,疾病風險與風險等位基因數量一致增加(OR=3.54;5個風險等位基因Ptrend=1.38×10^-9對1)。在SCN5A突變+(OR=3.66;Ptrend=0.049)和SCN5A突變-(OR=3.75;Ptrend=8.54×10^-9)亞組中觀察到相似的模式。此外,無論多基因風險評分的範圍如何,無SCN5A突變的BrS病人比具有SCN5A突變的BrS病人俱有更高的風險等位基因。三個SNP(rs4687718,rs7784776和rs2968863)顯示出與復合結果的顯著相關性(心臟驟停加暈厥,危險比分別為13、1.48和0.41;P=0.02、0.006和0.008)。
  • 結論:我們的發現表明,與BrS或ECG性狀相關的一些SNP存在於多個人群中。 BrS相關SNP的累積風險與白人BrS病人相似,但似乎與SCN5A突變的缺失相關。

 

  • 《運動和素食相結合:基於MTHFR rs1801133基因多態性與台灣成年人高密度脂蛋白膽固醇的關係[2]。》
  1. 被引用次數:
  2. 作者:
  • Shu-Lin Chang 1,
  • Oswald Ndi Nfor 2,
  • Chien-Chang Ho 3 4,
  • Kuan-Jung Lee 2,
  • Wen-Yu Lu 2,
  • Chia-Chi Lung 2,
  • Disline Manli Tantoh 2 5,
  • Shu-Yi Hsu 2,
  • Ming-Chih Chou 1,
  • Yung-Po Liaw 2 5

 

  • 1Institute of Medicine, Chung Shan Medical University, Taichung 40201, Taiwan.
  • 2Department of Public Health and Institute of Public Health, Chung Shan Medical University, Taichung 40201, Taiwan.
  • 3Department of Physical Education, Fu-Jen Catholic University, New Taipei City 24205, Taiwan.
  • 4Research and Development Center for Physical Education, Health, and Information Technology, Fu Jen Catholic University, New Taipei 24205, Taiwan.
  • 5Department of Medical Imaging, Chung Shan Medical University Hospital, Taichung City 40201, Taiwan.

 

  1. 期刊屬性:

《營養學》是一份開放式訪問的同儕評審的科學期刊,發表有關營養學各個方面的評論,定期研究論文和簡短的通訊。它成立於2009年,由MDPI發布。其impact factor於2017年為4.191。

  1. 研究面向與成果:
  • 背景/目的:我們基於亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)rs1801133多態性,研究了台灣成年人中高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)與運動和素食之間的關聯。
  • 方法:使用回歸模型,我們分析了從2008年至2015年從9255個台灣人體生物資料庫(TWB)參與者收集的歷史數據。
  • 結果:運動暴露與較高的HDL-C相關(GG和GA+AA個體的β=1.0508和4011),而素食與HDL-C降低有關(GG和GA+AA基因型分別為β=-6.2793和-4.6359)。我們發現GG個體的運動與飲食之間存在相互作用(p=0.0101)。與不運動/不素食的情況相比,GG基因型(β=-5.1514,p<0.0001)的人與不運動/不飲食的HDL-C降低5.1514mg/dl(4.8426mg/dl)相關(具有GA+AA基因型的病人中,β=-4.8426,p<0.0001)。素食與運動相結合的飲食預測,GG個體的HDL-C降低6.5552mg/dl(β=-6.5552),GA+AA個體降低2.8668mg/dl(p<0.05)。
  • 結論:這些發現表明,無論rs1801133基因型如何,單獨素食都會降低HDL-C。然而,包括規律鍛煉在內的GG個體的水平要低得多,而GA+AA個體的水平則相對較高。

 

  • 《手足無力是具有NEK1功能喪失變異的ALS病人的常見特徵[3]。》
  1. 被引用次數:
  2. 作者:
  • Yu-Shuen Tsai 1,
  • Kon-Ping Lin 2 3,
  • Kang-Yang Jih 2 3,
  • Pei-Chien Tsai 4,
  • Yi-Chu Liao 2 3,
  • Yi-Chung Lee 2 3 5

 

  • 1Center for Systems and Synthetic Biology, National Yang-Ming University, Taipei, Taiwan.
  • 2Department of Neurology, Neurological Institute, Taipei Veterans General Hospital, Taipei, Taiwan.
  • 3Department of Neurology, National Yang-Ming University School of Medicine, Taipei, Taiwan.
  • 4Department of Life Sciences, National Chung Hsing University, Taichung, Taiwan.
  • 5Brain Research Center, National Yang-Ming University, Taipei, Taiwan.

 

  1. 期刊屬性:

《臨床和轉化神經病學年鑑》是一本完全開放獲取,經過同儕評審的期刊,用於快速傳播與神經病學所有領域有關的高質量研究。該雜誌發表了有關神經系統疾病的機理和治療方法的原創研究和學術評論、神經病學教育中的重要話題;以及臨床神經科學界感興趣的其他主題。其impact factor於2019年為2.253。

  1. 研究面向與成果:
  • 目的:NEK1基因最近與肌萎縮性側索硬化症(ALS)有關。這項研究旨在評估NEK1變異對ALS發生的影響,並調查台灣ALS cohort中NEK1功能喪失(LOF)變異的光譜和臨床特徵。
  • 方法:我們通過有針對性的重測序,篩選了325名無關的ALS病人,以對其進行NEK1編碼變異,並向台灣生物銀行數據庫查詢了1000名台灣健康個體的NEK1編碼變異。分析了NEK1LOF變異病人的臨床特徵。
  • 結果:6名病人和2名健康個體攜帶NEK1LOF變異體。在台灣人群中,少數等位基因頻率<0.1%的罕見錯義變體出現在8%的ALS病人和1.6%的健康受試者中。NEK1LOF變異體(而非罕見的錯義變異體)在ALS病人中顯著豐富(P=0.0037和0.24,Fisher精確檢驗)。攜帶NEK1LOF變體發展為ALS的個體的優勢比為9.39(95%置信區間:1.88-46.7)。攜帶NEK1LOF變異體的所有6名病人均患有手發性ALS,發病年齡為52至64歲。與沒有NEK1LOF變異體的ALS病人相比,具有NEK1LOF變異體的病人往往患有手發病病(P=0.0008,Fisher精確檢驗)。
  • 解釋:我們的研究支持NEK的致病作用。

[1] Jimmy Juang JM, Liu YB, Julius Chen CY, Yu QY, Chattopadhyay A, Lin LY, Chen WJ, Yu CC, Huang HC, Ho LT, Lai LP, Hwang JJ, Lin TT, Liao MT, Chen JJ, Sherri Yeh SF, Chuang JY, Yang DH, Lin JL, Lu TP, Chuang EY, Ackerman MJ. Validation and Disease Risk Assessment of Previously Reported Genome-Wide Genetic Variants Associated With Brugada Syndrome: SADS-TW BrS Registry. Circ Genom Precis Med. 2020 Aug;13(4):e002797. doi: 10.1161/CIRCGEN.119.002797. Epub 2020 Jun 3. PMID: 32490690 Free PMC article.

[2] Chang SL, Nfor ON, Ho CC, Lee KJ, Lu WY, Lung CC, Tantoh DM, Hsu SY, Chou MC, Liaw YP. Combination of Exercise and Vegetarian Diet: Relationship with High Density-Lipoprotein Cholesterol in Taiwanese Adults Based on MTHFR rs1801133 Polymorphism. Nutrients. 2020 May 27;12(6):1564. doi: 10.3390/nu12061564. PMID: 32471241 Free PMC article.

[3] Tsai YS, Lin KP, Jih KY, Tsai PC, Liao YC, Lee YC. Hand-onset weakness is a common feature of ALS patients with a NEK1 loss-of-function variant. Ann Clin Transl Neurol. 2020 Jun;7(6):965-971. doi: 10.1002/acn3.51064. Epub 2020 May 27. PMID: 32462798 Free PMC article.

(本專欄每周四刊出)

編輯:王澤震


  • 《先前報導的與Brugada綜合症相關的全基因組遺傳變異的驗證和疾病風險評估:SADS-TW BrS Registry [1]。》
  1. 被引用次數:
  2. 作者:
  • Jyh-Ming Jimmy Juang 1,
  • Yen-Bin Liu 1,
  • Ching-Yu Julius Chen 1,
  • Qi-You Yu 2,
  • Amrita Chattopadhyay 2,
  • Lian-Yu Lin 1,
  • Wen-Jone Chen 1,
  • Chih-Chien Yu 1,
  • Hui-Chun Huang 1,
  • Li-Ting Ho 1,
  • Ling-Ping Lai 1,
  • Juey-Jen Hwang 3,
  • Ting-Tse Lin 4,
  • Min-Tsun Liao 4,
  • Jien-Jiun Chen 3,
  • Shih-Fan Sherri Yeh 5,
  • Jing-Yuan Chuang 6,
  • Dun-Hui Yang 7,
  • Jiunn-Lee Lin 8,
  • Tzu-Pin Lu 2,
  • Eric Y Chuang 9,
  • Michael J Ackerman 10

 

  • 1Cardiovascular Center, Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, National Taiwan University Hospital, National Taiwan University College of Medicine, Taipei (J.-M.J.J., Y.-B.L., C.-Y.J.C., L.-Y.L., W.-J.C., C.-C.Y., H.-C.H., L.-T.H., L.-P.L.).
  • 2Institute of Epidemiology and Preventive Medicine, Department of Public Health (Q.-Y.Y., A.C., T.-P.L.), National Taiwan University, Taipei.
  • 3Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, National Taiwan University Hospital, Yun-Lin Branch (J.-J.H., J.-J.C.).
  • 4Division of Cardiology, Department of Internal Medicine (T.-T.L., M.-T.L.), National Taiwan University Hospital Hsin-Chu Branch, Taipei.
  • 5Department of Environmental and Occupational Medicine (S.-F.S.Y.), National Taiwan University Hospital Hsin-Chu Branch, Taipei.
  • 6Department of Medical Laboratory Science and Biotechnology, China Medical University, Taichung (J.-Y.C.).
  • 7Department of Radiology, Tainan Municipal Hospital (D.-H.Y.).
  • 8Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Taipei Medical University Hospital, Taiwan (J.-L.L.).
  • 9Graduate Institute of Biomedical Electronics and Bioinformatics (E.Y.C.), National Taiwan University, Taipei.
  • 10Departments of Cardiovascular Medicine (Division of Heart Rhythm Services), Pediatric and Adolescent Medicine (Division of Pediatric Cardiology), Molecular Pharmacology and Experimental Therapeutics (Windland Smith Rice Sudden Death Genomics Laboratory), Mayo Clinic, Rochester, MN (M.J.A.).

 

  1. 期刊屬性:

《循環》是由Lippincott Williams&Wilkins為美國心臟協會出版的科學雜誌。該期刊發表與心血管疾病研究和實踐相關的文章,包括觀察性研究、臨床試驗、流行病學、衛生服務和結果研究,以及應用(翻譯)和基礎研究的進展。它的2019年影響因子為23.603,在「心血管和心血管系統」類別的期刊中排名第一。

  1. 研究面向與成果:
  • 背景/目的:Brugada綜合症(BrS)是一種oligogenic心律失常性疾病,會增加心臟驟停的風險。通過先前在白人病人中進行的全基因組關聯研究,發現了幾種BrS或ECG性狀相關的單核苷酸多態性(SNP)。我們旨在驗證台灣人群BrS病人中的這些SNP,評估風險等位基因的累積效應和BrS多基因風險評分在預測心臟事件中的作用。
  • 方法:我們使用TWB Array對190名無親緣關係的BrS病人進行了基因分型,並以台灣人體生物資料庫為對照。未包含在陣列中的SNP由IMPUTE2推算。使用Cox比例風險模型評估每個特定SNP,集體BrS多基因風險評分和臨床結果之間的關聯。
  • 結果:在先前報導的88個SNP中,有22例在台灣BrS病人中得到驗證(P<0.05)。在這22個SNP中,有2個(rs10428132和rs9388451)與對BrS的敏感性相關,其中10個是先前達到全基因組重要性的SNP,還有10個是與ECG性狀相關的SNP。對於3個最常報告的SNP,疾病風險與風險等位基因數量一致增加(OR=3.54;5個風險等位基因Ptrend=1.38×10^-9對1)。在SCN5A突變+(OR=3.66;Ptrend=0.049)和SCN5A突變-(OR=3.75;Ptrend=8.54×10^-9)亞組中觀察到相似的模式。此外,無論多基因風險評分的範圍如何,無SCN5A突變的BrS病人比具有SCN5A突變的BrS病人俱有更高的風險等位基因。三個SNP(rs4687718,rs7784776和rs2968863)顯示出與復合結果的顯著相關性(心臟驟停加暈厥,危險比分別為13、1.48和0.41;P=0.02、0.006和0.008)。
  • 結論:我們的發現表明,與BrS或ECG性狀相關的一些SNP存在於多個人群中。 BrS相關SNP的累積風險與白人BrS病人相似,但似乎與SCN5A突變的缺失相關。

 

  • 《運動和素食相結合:基於MTHFR rs1801133基因多態性與台灣成年人高密度脂蛋白膽固醇的關係[2]。》
  1. 被引用次數:
  2. 作者:
  • Shu-Lin Chang 1,
  • Oswald Ndi Nfor 2,
  • Chien-Chang Ho 3 4,
  • Kuan-Jung Lee 2,
  • Wen-Yu Lu 2,
  • Chia-Chi Lung 2,
  • Disline Manli Tantoh 2 5,
  • Shu-Yi Hsu 2,
  • Ming-Chih Chou 1,
  • Yung-Po Liaw 2 5

 

  • 1Institute of Medicine, Chung Shan Medical University, Taichung 40201, Taiwan.
  • 2Department of Public Health and Institute of Public Health, Chung Shan Medical University, Taichung 40201, Taiwan.
  • 3Department of Physical Education, Fu-Jen Catholic University, New Taipei City 24205, Taiwan.
  • 4Research and Development Center for Physical Education, Health, and Information Technology, Fu Jen Catholic University, New Taipei 24205, Taiwan.
  • 5Department of Medical Imaging, Chung Shan Medical University Hospital, Taichung City 40201, Taiwan.

 

  1. 期刊屬性:

《營養學》是一份開放式訪問的同儕評審的科學期刊,發表有關營養學各個方面的評論,定期研究論文和簡短的通訊。它成立於2009年,由MDPI發布。其impact factor於2017年為4.191。

  1. 研究面向與成果:
  • 背景/目的:我們基於亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)rs1801133多態性,研究了台灣成年人中高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)與運動和素食之間的關聯。
  • 方法:使用回歸模型,我們分析了從2008年至2015年從9255個台灣人體生物資料庫(TWB)參與者收集的歷史數據。
  • 結果:運動暴露與較高的HDL-C相關(GG和GA+AA個體的β=1.0508和4011),而素食與HDL-C降低有關(GG和GA+AA基因型分別為β=-6.2793和-4.6359)。我們發現GG個體的運動與飲食之間存在相互作用(p=0.0101)。與不運動/不素食的情況相比,GG基因型(β=-5.1514,p<0.0001)的人與不運動/不飲食的HDL-C降低5.1514mg/dl(4.8426mg/dl)相關(具有GA+AA基因型的病人中,β=-4.8426,p<0.0001)。素食與運動相結合的飲食預測,GG個體的HDL-C降低6.5552mg/dl(β=-6.5552),GA+AA個體降低2.8668mg/dl(p<0.05)。
  • 結論:這些發現表明,無論rs1801133基因型如何,單獨素食都會降低HDL-C。然而,包括規律鍛煉在內的GG個體的水平要低得多,而GA+AA個體的水平則相對較高。

 

  • 《手足無力是具有NEK1功能喪失變異的ALS病人的常見特徵[3]。》
  1. 被引用次數:
  2. 作者:
  • Yu-Shuen Tsai 1,
  • Kon-Ping Lin 2 3,
  • Kang-Yang Jih 2 3,
  • Pei-Chien Tsai 4,
  • Yi-Chu Liao 2 3,
  • Yi-Chung Lee 2 3 5

 

  • 1Center for Systems and Synthetic Biology, National Yang-Ming University, Taipei, Taiwan.
  • 2Department of Neurology, Neurological Institute, Taipei Veterans General Hospital, Taipei, Taiwan.
  • 3Department of Neurology, National Yang-Ming University School of Medicine, Taipei, Taiwan.
  • 4Department of Life Sciences, National Chung Hsing University, Taichung, Taiwan.
  • 5Brain Research Center, National Yang-Ming University, Taipei, Taiwan.

 

  1. 期刊屬性:

《臨床和轉化神經病學年鑑》是一本完全開放獲取,經過同儕評審的期刊,用於快速傳播與神經病學所有領域有關的高質量研究。該雜誌發表了有關神經系統疾病的機理和治療方法的原創研究和學術評論、神經病學教育中的重要話題;以及臨床神經科學界感興趣的其他主題。其impact factor於2019年為2.253。

  1. 研究面向與成果:
  • 目的:NEK1基因最近與肌萎縮性側索硬化症(ALS)有關。這項研究旨在評估NEK1變異對ALS發生的影響,並調查台灣ALS cohort中NEK1功能喪失(LOF)變異的光譜和臨床特徵。
  • 方法:我們通過有針對性的重測序,篩選了325名無關的ALS病人,以對其進行NEK1編碼變異,並向台灣生物銀行數據庫查詢了1000名台灣健康個體的NEK1編碼變異。分析了NEK1LOF變異病人的臨床特徵。
  • 結果:6名病人和2名健康個體攜帶NEK1LOF變異體。在台灣人群中,少數等位基因頻率<0.1%的罕見錯義變體出現在8%的ALS病人和1.6%的健康受試者中。NEK1LOF變異體(而非罕見的錯義變異體)在ALS病人中顯著豐富(P=0.0037和0.24,Fisher精確檢驗)。攜帶NEK1LOF變體發展為ALS的個體的優勢比為9.39(95%置信區間:1.88-46.7)。攜帶NEK1LOF變異體的所有6名病人均患有手發性ALS,發病年齡為52至64歲。與沒有NEK1LOF變異體的ALS病人相比,具有NEK1LOF變異體的病人往往患有手發病病(P=0.0008,Fisher精確檢驗)。
  • 解釋:我們的研究支持NEK的致病作用。

[1] Jimmy Juang JM, Liu YB, Julius Chen CY, Yu QY, Chattopadhyay A, Lin LY, Chen WJ, Yu CC, Huang HC, Ho LT, Lai LP, Hwang JJ, Lin TT, Liao MT, Chen JJ, Sherri Yeh SF, Chuang JY, Yang DH, Lin JL, Lu TP, Chuang EY, Ackerman MJ. Validation and Disease Risk Assessment of Previously Reported Genome-Wide Genetic Variants Associated With Brugada Syndrome: SADS-TW BrS Registry. Circ Genom Precis Med. 2020 Aug;13(4):e002797. doi: 10.1161/CIRCGEN.119.002797. Epub 2020 Jun 3. PMID: 32490690 Free PMC article.

[2] Chang SL, Nfor ON, Ho CC, Lee KJ, Lu WY, Lung CC, Tantoh DM, Hsu SY, Chou MC, Liaw YP. Combination of Exercise and Vegetarian Diet: Relationship with High Density-Lipoprotein Cholesterol in Taiwanese Adults Based on MTHFR rs1801133 Polymorphism. Nutrients. 2020 May 27;12(6):1564. doi: 10.3390/nu12061564. PMID: 32471241 Free PMC article.

[3] Tsai YS, Lin KP, Jih KY, Tsai PC, Liao YC, Lee YC. Hand-onset weakness is a common feature of ALS patients with a NEK1 loss-of-function variant. Ann Clin Transl Neurol. 2020 Jun;7(6):965-971. doi: 10.1002/acn3.51064. Epub 2020 May 27. PMID: 32462798 Free PMC article.