【專欄】臺灣人體生物資料庫近年釋出成果2021綜整(七) | 社團法人台灣人體生物資料庫學會
(本專欄每周四刊出) 編輯:王澤震 《GSTM3變體是Bru
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社團法人台灣人體生物資料庫學會
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【專欄】臺灣人體生物資料庫近年釋出成果2021綜整(七)

【專欄】臺灣人體生物資料庫近年釋出成果2021綜整(七)
學術報導

(本專欄每周四刊出)

編輯:王澤震


  • 《GSTM3變體是Brugada綜合症的新型遺傳修飾劑,該疾病具有心臟猝死的風險[1]。》
  1. 被引用次數:
  2. 作者:
  • Jyh-Ming Jimmy Juang 1,
  • Anna Binda 2,
  • Shyh-Jye Lee 3,
  • Juey-Jen Hwang 1,
  • Wen-Jone Chen 1,
  • Yen-Bin Liu 1,
  • Lian-Yu Lin 1,
  • Chih-Chieh Yu 1,
  • Li-Ting Ho 1,
  • Hui-Chun Huang 1,
  • Ching-Yu Julius Chen 1,
  • Tzu-Pin Lu 4,
  • Liang-Chuan Lai 5,
  • Shih-Fan Sherri Yeh 6,
  • Ling-Ping Lai 1,
  • Eric Y Chuang 7,
  • Ilaria Rivolta 2,
  • Charles Antzelevitch 8

 

  • 1Cardiovascular Center and Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, National Taiwan University Hospital and National Taiwan University College of Medicine, Taipei, Taiwan.
  • 2University of Milano Bicocca School of Medicine and Surgery, Via Cadore, 48, 20900 Monza (MB), Italy.
  • 3Department of Life Science, National Taiwan University, Taipei, Taiwan.
  • 4Institute of Epidemiology and Preventive Medicine, National Taiwan University, Taipei, Taiwan; Department of Public Health, National Taiwan University, Taipei, Taiwan. Electronic address: tplu@ntu.edu.tw.
  • 5Graduate Institute of Physiology, National Taiwan University, Taipei, Taiwan.
  • 6Department of Environmental and Occupational Medicine, National Taiwan University Hospital, Hsin-Chu branch and National Taiwan University College of Medicine, Taipei, Taiwan.
  • 7Graduate Institute of Biomedical Electronics and Bioinformatics, National Taiwan University, Taipei, Taiwan.
  • 8Lankenau Institute for Medical Research and Lankenau Heart Institute, Wynnewood, PA and Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA, USA. Electronic address: antzelevitchc@mlhs.org.

 

  1. 期刊屬性:

EBioMedicine是由Cell Press和The Lancet支持的經同儕評審的開放式醫學期刊。其impact factor於2019年為5.736。

  1. 研究面向與成果:
  • 背景/目的:Brugada綜合症(BrS)是一種罕見的遺傳性疾病,可導致心臟驟停(SCD)。Copy number variants(CNV)可能導致疾病易感性,但它們在Brugada綜合症(BrS)中的作用尚不清楚。我們旨在鑑定與BrS相關的CNV,並闡明其臨床意義。
  • 方法:2000年至2018年,我們在台灣人群中招募了335名無關的BrS病人。微陣列和外顯子組測序被用於發現階段,而桑格測序被用於驗證階段。HEK細胞和斑馬魚被用來表徵CNV變體的功能。
  • 結果:在台灣人體生物資料庫中9%的BrS病人中觀察到含有第八外顯子和轉錄終止密碼子的GSTM3(chr1:109737011-109737301,hg38)的拷貝數缺失,而在台灣人體生物資料庫中的15829名對照中觀察到0.8%(P <0.001)在gnomAD中為0%。共同偏析分析表明,共同偏析率為20%。Patch clamp experiments表明,在氧化應激環境中,GSTM3下調導致心臟鈉通道電流幅度顯著降低。與臨床觀察一致,在基線時和flecainide治療後,gstm3 knockout zebrafish的室性心律失常發生率顯著增加,但quinidine治療後心律失常發生率降低。與沒有GSTM3缺失的BrS病人相比,沒有GSTM3缺失的BrS病人發生心臟驟停和暈厥的發生率更高(分別為:OR3.18(1.77-5.74),P<0.001;OR:1.76(1.02-3.05),P=0.04)。
  • 解釋:這種GSTM3缺失經常在BrS病人中觀察到,並與INa減少有關,這指出這是BrS心電圖和心律不齊表現發展的一種新型潛在遺傳修飾因子/風險預測因子。

 

  • 《亞洲人群全基因組序列中與心律失常死亡綜合症相關的基因突變的發生率[2]。》
  1. 被引用次數:
  2. 作者:
  • Pang-Shuo Huang 1,
  • Chia-Shan Hsieh 2,
  • Sheng-Nan Chang 1,
  • Jien-Jiun Chen 1,
  • Fu-Chun Chiu 1,
  • Cho-Kai Wu 3,
  • Juey-Jen Hwang 3,
  • Eric Y Chuang 2 4,
  • Chia-Ti Tsai 3 5

 

  • 1Department of Internal Medicine, National Taiwan University Hospital Yun-Lin Branch, Yun-Lin, Taiwan.
  • 2College of Life Science, Genome and Systems Biology Degree Program, National Taiwan University, Taipei, Taiwan.
  • 3Division of Cardiology, Department of Internal Medicine and Cardiovascular center, National Taiwan University College of Medicine and Hospital, No. 7, Chung-Shan South Road, Taipei 100, Taiwan.
  • 4Graduate Institute of Biomedical Electronics and Bioinformatics, National Taiwan University, Taipei, Taiwan.
  • 5Graduate Institute of Clinical Medicine, College of Medicine, National Taiwan University, Taipei, Taiwan.

 

  1. 期刊屬性:

EP Europace是由牛津大學出版社(Oxford University Press)出版的經同儕評審的醫學雜誌,發表了有關心律不整、心臟起搏和心臟細胞電生理學研究和管理的研究文章。它是歐洲心臟病學會的13種官方期刊之一,並且是該學會的心臟細胞電生理學和電子心臟病學工作組以及歐洲心臟節律協會的官方期刊。其impact factor於2019年為4.045。

  1. 研究面向與成果:
  • 背景/目的:最近,在白種人人群中闡明了與突發性心律失常死亡綜合症(SADS)有關的基因的背景突變譜。但是,這些資訊在亞洲人群中基本上是未知的。
  • 方法:在來自台灣人體生物資料庫的1514名健康台灣受試者的全基因組序列數據中,我們評估了主要SADS基因的背景稀有變異(次要等位基因頻率<0.01)。
  • 結果:我們發現多達45%的健康受試者在至少一種主要SADS基因中具有罕見的變異。大約44%的健康受試者在一個或多個基因中具有多個突變。long QT syndrome、catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia,和arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy基因的背景突變率相似,但Brugada綜合症(BrS)(SCN5A)和肥厚性心肌病(HCM)基因(MYBPC3、MYH7和TNNT2)的背景突變率相似。與高加索人群的報導相比更高。此外,MYBPC3基因中偶然的致病變異率最高。最後,變體的數量與基因的外顯子長度成比例(R2=0.486,P=0.0056),但與功能或進化重要性(進化保守度)無關(R2=0.0008,P=0.9218),表明突變是隨機的。在MYBPC3、MYH7和TNNT2基因中,變異數與外顯子核苷酸長度的比率最高。
  • 結論:亞洲人群背景SADS基因突變的獨特特徵包括HCM、BrS和long QT 3(SCN5A)基因中偶然變異的發生率較高。HCM基因在每個外顯子長度上具有最高的變異數。

 

  • 《大規模的全基因組關聯研究確定了與慢性HBV感染相關的HLA II類變異:台灣人體生物資料庫的一項研究[3]。》
  1. 被引用次數:
  2. 作者:
  • Yu-Han Huang 1,
  • Shu-Fen Liao 1,
  • Seik-Soon Khor 2,
  • Yu-Ju Lin 1,
  • Hsuan-Yu Chen 1,
  • Ya-Hsuan Chang 1,
  • Yi-Hsiang Huang 1,
  • Sheng-Nan Lu 3 4,
  • Hye-Won Lee 5,
  • Wen-Ya Ko 1,
  • Claire Huang 1,
  • Po-Chun Liu 1,
  • Yen-Ju Chen 1,
  • Ping-Feng Wu 1,
  • Hou-Wei Chu 1,
  • Pei-Ei Wu 1,
  • Katsushi Tokunaga 2,
  • Chen-Yang Shen 1,
  • Mei-Hsuan Lee 1

 

  • 1Taipei, Taiwan.
  • 2Tokyo, Japan.
  • 3Kaohsiung, Taiwan.
  • 4Chiayi, Taiwan.
  • 5Seoul, Korea.

 

  1. 期刊屬性:

《營養藥理學與治療學》是一本雙月刊的醫學雜誌,內容涉及藥物對人體胃腸道和肝膽系統的影響,尤其是與臨床實踐相關的影響。該雜誌發表與基礎和臨床藥理學,藥物代謝動力學以及藥物在包括肝臟、膽囊和胰腺在內的消化道中的治療用途的各個方面相關的原創論文。它的編輯是J. M. Rhodes和C. W. Howden。其impact factor於2019年為7.870。

  1. 研究面向與成果:
  • 背景:慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是一個巨大的健康負擔,具有地理差異。
  • 目的:探討與慢性HBV感染有關的遺傳變異。
  • 方法:該研究納入了台灣人體生物資料庫中15352名血清陽性的HBV核心抗體的參與者。其中,對乙肝表面抗原(HBsAg)的血清反應為2591(9%)被定義為患有慢性乙肝病毒感染。通過Axiom-Taiwan Biobank Array檢查所有參與者的全基因組基因型。在確定區域內的變體後,進行了人類白細胞抗原(HLA)插補。使用Logistic回歸估計置信區間為95%的優勢比(OR)。通過皮爾遜相關係數評估了全球人群中不同HLA等位基因頻率與HBsAg血清陽性率的相關性。使用NetMHCIIpan方法對HLA等位基因進行表位預測。
  • 結果:rs7770370(P=2.73×10^-­35)位於HLA II類的450個單核苷酸多態性簇中,與HBV慢性病顯著相關(校正後<8.6×10­^-8)。歸因分析顯示,HLA-DPA1*02:02和HLA-DPB1*05:01與慢性HBV相關,調整後的OR分別為43(1.09-1.89)和1.61(1.29-2.01)。這些等位基因頻率與總體HBsAg血清陽性呈正相關,R分別為0.75和0.62(P<0.05)。HLA-DRB1*13:02,HLA-DQA1*01:02和HLA-DQB1*06:09與HBV慢性病呈負相關,調整後的OR為0.31(0.17-0.58),0.70(0.56-0.87)和0.33(0.18)-0.63)。這些HLA等位基因與源自HBV核衣殼蛋白的預測表位具有各種結合親和力。
  • 結論:HLA II類變體與乙肝病毒感染後的慢性(發炎)相關。

[1] Juang JJ, Binda A, Lee SJ, Hwang JJ, Chen WJ, Liu YB, Lin LY, Yu CC, Ho LT, Huang HC, Chen CJ, Lu TP, Lai LC, Yeh SS, Lai LP, Chuang EY, Rivolta I, Antzelevitch C. GSTM3 variant is a novel genetic modifier in Brugada syndrome, a disease with risk of sudden cardiac death. EBioMedicine. 2020 Jul;57:102843. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.102843. Epub 2020 Jul 7. PMID: 32645615 Free PMC article.

[2] Huang PS, Hsieh CS, Chang SN, Chen JJ, Chiu FC, Wu CK, Hwang JJ, Chuang EY, Tsai CT. Prevalence of sudden arrhythmic death syndrome-related genetic mutations in an Asian cohort of whole genome sequence. Europace. 2020 Aug 1;22(8):1287-1297. doi: 10.1093/europace/euaa092. PMID: 32594176

[3] Huang YH, Liao SF, Khor SS, Lin YJ, Chen HY, Chang YH, Huang YH, Lu SN, Lee HW, Ko WY, Huang C, Liu PC, Chen YJ, Wu PF, Chu HW, Wu PE, Tokunaga K, Shen CY, Lee MH. Large-scale genome-wide association study identifies HLA class II variants associated with chronic HBV infection: a study from Taiwan Biobank. Aliment Pharmacol Ther. 2020 Aug;52(4):682-691. doi: 10.1111/apt.15887. Epub 2020 Jun 23. PMID: 32573827

(本專欄每周四刊出)

編輯:王澤震


  • 《GSTM3變體是Brugada綜合症的新型遺傳修飾劑,該疾病具有心臟猝死的風險[1]。》
  1. 被引用次數:
  2. 作者:
  • Jyh-Ming Jimmy Juang 1,
  • Anna Binda 2,
  • Shyh-Jye Lee 3,
  • Juey-Jen Hwang 1,
  • Wen-Jone Chen 1,
  • Yen-Bin Liu 1,
  • Lian-Yu Lin 1,
  • Chih-Chieh Yu 1,
  • Li-Ting Ho 1,
  • Hui-Chun Huang 1,
  • Ching-Yu Julius Chen 1,
  • Tzu-Pin Lu 4,
  • Liang-Chuan Lai 5,
  • Shih-Fan Sherri Yeh 6,
  • Ling-Ping Lai 1,
  • Eric Y Chuang 7,
  • Ilaria Rivolta 2,
  • Charles Antzelevitch 8

 

  • 1Cardiovascular Center and Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, National Taiwan University Hospital and National Taiwan University College of Medicine, Taipei, Taiwan.
  • 2University of Milano Bicocca School of Medicine and Surgery, Via Cadore, 48, 20900 Monza (MB), Italy.
  • 3Department of Life Science, National Taiwan University, Taipei, Taiwan.
  • 4Institute of Epidemiology and Preventive Medicine, National Taiwan University, Taipei, Taiwan; Department of Public Health, National Taiwan University, Taipei, Taiwan. Electronic address: tplu@ntu.edu.tw.
  • 5Graduate Institute of Physiology, National Taiwan University, Taipei, Taiwan.
  • 6Department of Environmental and Occupational Medicine, National Taiwan University Hospital, Hsin-Chu branch and National Taiwan University College of Medicine, Taipei, Taiwan.
  • 7Graduate Institute of Biomedical Electronics and Bioinformatics, National Taiwan University, Taipei, Taiwan.
  • 8Lankenau Institute for Medical Research and Lankenau Heart Institute, Wynnewood, PA and Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA, USA. Electronic address: antzelevitchc@mlhs.org.

 

  1. 期刊屬性:

EBioMedicine是由Cell Press和The Lancet支持的經同儕評審的開放式醫學期刊。其impact factor於2019年為5.736。

  1. 研究面向與成果:
  • 背景/目的:Brugada綜合症(BrS)是一種罕見的遺傳性疾病,可導致心臟驟停(SCD)。Copy number variants(CNV)可能導致疾病易感性,但它們在Brugada綜合症(BrS)中的作用尚不清楚。我們旨在鑑定與BrS相關的CNV,並闡明其臨床意義。
  • 方法:2000年至2018年,我們在台灣人群中招募了335名無關的BrS病人。微陣列和外顯子組測序被用於發現階段,而桑格測序被用於驗證階段。HEK細胞和斑馬魚被用來表徵CNV變體的功能。
  • 結果:在台灣人體生物資料庫中9%的BrS病人中觀察到含有第八外顯子和轉錄終止密碼子的GSTM3(chr1:109737011-109737301,hg38)的拷貝數缺失,而在台灣人體生物資料庫中的15829名對照中觀察到0.8%(P <0.001)在gnomAD中為0%。共同偏析分析表明,共同偏析率為20%。Patch clamp experiments表明,在氧化應激環境中,GSTM3下調導致心臟鈉通道電流幅度顯著降低。與臨床觀察一致,在基線時和flecainide治療後,gstm3 knockout zebrafish的室性心律失常發生率顯著增加,但quinidine治療後心律失常發生率降低。與沒有GSTM3缺失的BrS病人相比,沒有GSTM3缺失的BrS病人發生心臟驟停和暈厥的發生率更高(分別為:OR3.18(1.77-5.74),P<0.001;OR:1.76(1.02-3.05),P=0.04)。
  • 解釋:這種GSTM3缺失經常在BrS病人中觀察到,並與INa減少有關,這指出這是BrS心電圖和心律不齊表現發展的一種新型潛在遺傳修飾因子/風險預測因子。

 

  • 《亞洲人群全基因組序列中與心律失常死亡綜合症相關的基因突變的發生率[2]。》
  1. 被引用次數:
  2. 作者:
  • Pang-Shuo Huang 1,
  • Chia-Shan Hsieh 2,
  • Sheng-Nan Chang 1,
  • Jien-Jiun Chen 1,
  • Fu-Chun Chiu 1,
  • Cho-Kai Wu 3,
  • Juey-Jen Hwang 3,
  • Eric Y Chuang 2 4,
  • Chia-Ti Tsai 3 5

 

  • 1Department of Internal Medicine, National Taiwan University Hospital Yun-Lin Branch, Yun-Lin, Taiwan.
  • 2College of Life Science, Genome and Systems Biology Degree Program, National Taiwan University, Taipei, Taiwan.
  • 3Division of Cardiology, Department of Internal Medicine and Cardiovascular center, National Taiwan University College of Medicine and Hospital, No. 7, Chung-Shan South Road, Taipei 100, Taiwan.
  • 4Graduate Institute of Biomedical Electronics and Bioinformatics, National Taiwan University, Taipei, Taiwan.
  • 5Graduate Institute of Clinical Medicine, College of Medicine, National Taiwan University, Taipei, Taiwan.

 

  1. 期刊屬性:

EP Europace是由牛津大學出版社(Oxford University Press)出版的經同儕評審的醫學雜誌,發表了有關心律不整、心臟起搏和心臟細胞電生理學研究和管理的研究文章。它是歐洲心臟病學會的13種官方期刊之一,並且是該學會的心臟細胞電生理學和電子心臟病學工作組以及歐洲心臟節律協會的官方期刊。其impact factor於2019年為4.045。

  1. 研究面向與成果:
  • 背景/目的:最近,在白種人人群中闡明了與突發性心律失常死亡綜合症(SADS)有關的基因的背景突變譜。但是,這些資訊在亞洲人群中基本上是未知的。
  • 方法:在來自台灣人體生物資料庫的1514名健康台灣受試者的全基因組序列數據中,我們評估了主要SADS基因的背景稀有變異(次要等位基因頻率<0.01)。
  • 結果:我們發現多達45%的健康受試者在至少一種主要SADS基因中具有罕見的變異。大約44%的健康受試者在一個或多個基因中具有多個突變。long QT syndrome、catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia,和arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy基因的背景突變率相似,但Brugada綜合症(BrS)(SCN5A)和肥厚性心肌病(HCM)基因(MYBPC3、MYH7和TNNT2)的背景突變率相似。與高加索人群的報導相比更高。此外,MYBPC3基因中偶然的致病變異率最高。最後,變體的數量與基因的外顯子長度成比例(R2=0.486,P=0.0056),但與功能或進化重要性(進化保守度)無關(R2=0.0008,P=0.9218),表明突變是隨機的。在MYBPC3、MYH7和TNNT2基因中,變異數與外顯子核苷酸長度的比率最高。
  • 結論:亞洲人群背景SADS基因突變的獨特特徵包括HCM、BrS和long QT 3(SCN5A)基因中偶然變異的發生率較高。HCM基因在每個外顯子長度上具有最高的變異數。

 

  • 《大規模的全基因組關聯研究確定了與慢性HBV感染相關的HLA II類變異:台灣人體生物資料庫的一項研究[3]。》
  1. 被引用次數:
  2. 作者:
  • Yu-Han Huang 1,
  • Shu-Fen Liao 1,
  • Seik-Soon Khor 2,
  • Yu-Ju Lin 1,
  • Hsuan-Yu Chen 1,
  • Ya-Hsuan Chang 1,
  • Yi-Hsiang Huang 1,
  • Sheng-Nan Lu 3 4,
  • Hye-Won Lee 5,
  • Wen-Ya Ko 1,
  • Claire Huang 1,
  • Po-Chun Liu 1,
  • Yen-Ju Chen 1,
  • Ping-Feng Wu 1,
  • Hou-Wei Chu 1,
  • Pei-Ei Wu 1,
  • Katsushi Tokunaga 2,
  • Chen-Yang Shen 1,
  • Mei-Hsuan Lee 1

 

  • 1Taipei, Taiwan.
  • 2Tokyo, Japan.
  • 3Kaohsiung, Taiwan.
  • 4Chiayi, Taiwan.
  • 5Seoul, Korea.

 

  1. 期刊屬性:

《營養藥理學與治療學》是一本雙月刊的醫學雜誌,內容涉及藥物對人體胃腸道和肝膽系統的影響,尤其是與臨床實踐相關的影響。該雜誌發表與基礎和臨床藥理學,藥物代謝動力學以及藥物在包括肝臟、膽囊和胰腺在內的消化道中的治療用途的各個方面相關的原創論文。它的編輯是J. M. Rhodes和C. W. Howden。其impact factor於2019年為7.870。

  1. 研究面向與成果:
  • 背景:慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是一個巨大的健康負擔,具有地理差異。
  • 目的:探討與慢性HBV感染有關的遺傳變異。
  • 方法:該研究納入了台灣人體生物資料庫中15352名血清陽性的HBV核心抗體的參與者。其中,對乙肝表面抗原(HBsAg)的血清反應為2591(9%)被定義為患有慢性乙肝病毒感染。通過Axiom-Taiwan Biobank Array檢查所有參與者的全基因組基因型。在確定區域內的變體後,進行了人類白細胞抗原(HLA)插補。使用Logistic回歸估計置信區間為95%的優勢比(OR)。通過皮爾遜相關係數評估了全球人群中不同HLA等位基因頻率與HBsAg血清陽性率的相關性。使用NetMHCIIpan方法對HLA等位基因進行表位預測。
  • 結果:rs7770370(P=2.73×10^-­35)位於HLA II類的450個單核苷酸多態性簇中,與HBV慢性病顯著相關(校正後<8.6×10­^-8)。歸因分析顯示,HLA-DPA1*02:02和HLA-DPB1*05:01與慢性HBV相關,調整後的OR分別為43(1.09-1.89)和1.61(1.29-2.01)。這些等位基因頻率與總體HBsAg血清陽性呈正相關,R分別為0.75和0.62(P<0.05)。HLA-DRB1*13:02,HLA-DQA1*01:02和HLA-DQB1*06:09與HBV慢性病呈負相關,調整後的OR為0.31(0.17-0.58),0.70(0.56-0.87)和0.33(0.18)-0.63)。這些HLA等位基因與源自HBV核衣殼蛋白的預測表位具有各種結合親和力。
  • 結論:HLA II類變體與乙肝病毒感染後的慢性(發炎)相關。

[1] Juang JJ, Binda A, Lee SJ, Hwang JJ, Chen WJ, Liu YB, Lin LY, Yu CC, Ho LT, Huang HC, Chen CJ, Lu TP, Lai LC, Yeh SS, Lai LP, Chuang EY, Rivolta I, Antzelevitch C. GSTM3 variant is a novel genetic modifier in Brugada syndrome, a disease with risk of sudden cardiac death. EBioMedicine. 2020 Jul;57:102843. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.102843. Epub 2020 Jul 7. PMID: 32645615 Free PMC article.

[2] Huang PS, Hsieh CS, Chang SN, Chen JJ, Chiu FC, Wu CK, Hwang JJ, Chuang EY, Tsai CT. Prevalence of sudden arrhythmic death syndrome-related genetic mutations in an Asian cohort of whole genome sequence. Europace. 2020 Aug 1;22(8):1287-1297. doi: 10.1093/europace/euaa092. PMID: 32594176

[3] Huang YH, Liao SF, Khor SS, Lin YJ, Chen HY, Chang YH, Huang YH, Lu SN, Lee HW, Ko WY, Huang C, Liu PC, Chen YJ, Wu PF, Chu HW, Wu PE, Tokunaga K, Shen CY, Lee MH. Large-scale genome-wide association study identifies HLA class II variants associated with chronic HBV infection: a study from Taiwan Biobank. Aliment Pharmacol Ther. 2020 Aug;52(4):682-691. doi: 10.1111/apt.15887. Epub 2020 Jun 23. PMID: 32573827